癌癥免疫療法尤其是免疫檢查點抑制劑（如PD-1抗體）在某些癌癥類型中展現(xiàn)了顯著的臨床療效。然而，許多患者對現(xiàn)有的免疫療法反應不佳，部分原因在于腫瘤微環(huán)境的復雜性以及腫瘤細胞的免疫逃逸機制。免疫原性細胞死亡（ICD）是一種能夠激活免疫系統(tǒng)對抗腫瘤的細胞死亡形式，它通過釋放損傷相關分子模式（DAMPs）來吸引和激活免疫細胞，從而增強抗腫瘤免疫反應[1, 2]。ICD的誘導對于提高免疫療法的效果具有重要意義。然而，目前臨床上能有效誘導腫瘤ICD的手段仍然比較有限。

近日，上海交通大學生物醫(yī)學工程學院馬斌團隊在Cell Reports Medicine期刊上發(fā)表文章Targeting the mevalonate pathway potentiates NUAK1 inhibition-induced immunogenic cell death and antitumor immunity。該研究發(fā)現(xiàn)激酶NUAK1的抑制能誘導腫瘤ICD，但存在膽固醇代謝的負反饋調控。通過系統(tǒng)性使用他汀類藥物（HMGCR抑制劑），可以抑制膽固醇的合成，并改善NUAK1抑制劑誘導腫瘤ICD的效果和增強抗腫瘤免疫。博士研究生桂黎明和陳楷文為該論文的共同第一作者，馬斌博士為唯一通訊作者。

研究團隊首先通過全激酶組范圍的 CRISPR-Cas9 敲除篩選，發(fā)現(xiàn)NUAK1 的抑制會引發(fā)腫瘤ICD，此效應依賴于活性氧（ROS）的積累和內質網(wǎng)應激（ER stress）的產(chǎn)生。ROS的積累則是由于 NUAK1下游NRF2 介導的抗氧化基因表達下調所致。NUAK1抑制的體內抗腫瘤功效依賴于T細胞免疫。對NUAK1阻斷的分子作用機制的進一步分析還發(fā)現(xiàn)，由 ICD 誘導的內質網(wǎng)應激下游的 XBP1s 所激活的甲羥戊酸途徑/膽固醇生物合成，起到了負反饋機制的作用。通過 CRISPR 敲除或 HMGCR 抑制劑辛伐他汀靶向甲羥戊酸途徑，可以增強 NUAK1 抑制介導的 ICD 和抗腫瘤活性。體外實驗結果顯示，膽固醇的抗氧化特性可以抑制ROS的生成，從而影響NUAK1抑制劑誘導的細胞死亡。給予小鼠高膽固醇飲食會削弱NUAK1抑制劑的抗腫瘤效果。

前期的研究表明，抑制膽固醇的合成或吸收除了能夠降低腫瘤微環(huán)境中髓系細胞的免疫抑制性和T細胞的耗竭[3, 4]，也會削弱T細胞的增殖和NK細胞的抗腫瘤功能[5, 6]。為了最大限度地減少他汀類藥物對淋巴細胞的潛在不良影響，此研究提出了一種結合NUAK1抑制劑、他汀類藥物和PD-1抗體的聯(lián)合治療策略。實驗結果顯示，這種組合在不同的腫瘤模型中展現(xiàn)了顯著的抗腫瘤效果。通過流式細胞術分析，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的腫瘤中有更多的CD8+ T細胞和NK細胞浸潤，且這些細胞表達更高水平的活化標志物。

綜上所述，本研究揭示了靶向甲羥戊酸途徑與NUAK1抑制劑聯(lián)合使用在癌癥治療中的潛力。通過抑制膽固醇合成，可以增強NUAK1抑制劑誘導的免疫原性細胞死亡，進而增強抗腫瘤免疫反應。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新的癌癥聯(lián)合治療方案提供了理論基礎，特別是在面對當前免疫檢查點抑制劑和他汀類藥物治療效果有限的情況下。此外，本研究還為進一步探討膽固醇在腫瘤免疫中的雙重角色提供了新的視角，為未來臨床前及臨床研究提供了參考與指導建議。